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Alors qu'il se terre à New York, John Wick, qui est toujours en cavale, prépare discrètement son plan pour mettre un terme définitif aux activités de la Grande Table. Malheureusement, l'ancien tueur à gages ne tarde pas à découvrir que de puissants caïds de la pègre souhaitent se débarrasser de lui et qu'ils sont prêts à utiliser tous les moyens qui sont à leur disposition pour parvenir à leurs fins. Lancés à ses trousses, les hommes de main du marquis de Gramont vont tout faire pour éliminer John Wick, qui doit fuir aux quatre coins de la planète pour tenter de les semer. Le chemin pour retrouver la liberté est pour lui semé de nombreuses embûches. John s'inquiète également de voir l'un de ses anciens fidèles alliés retourner sa veste et souhaiter lui aussi sa mort...
Avec un contrat de 14 millions de dollars sur sa tête, John Wick doit défendre chèrement sa vie. Il n'aurait pas dû tuer un membre de La Grande Table à l'intérieur de l'hôtel Continental. John est banni de tous les services et n'a plus de contact avec les autres assassins de la guilde. Il devrait déjà être mort, mais Winston, le patron de l'hôtel, lui a donné une heure d'avance. Dans sa fuite, John croise le chemin du dangereux Zero et de Sofia, une redoutable tueuse à gages avec laquelle il a un contentieux...